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湿热灭菌对微生物污染的监控

返回列表 来源: 发布日期: 2021.01.29

         湿热灭菌工艺的灭菌温度和时间通常会对微生物,尤其耐受性较大的微生物的杀灭效果产生影响。过度杀灭法假设的微生物负荷和耐受性都高于实际情况,理论上能完全杀灭微生物,足以满足无菌保证水平的要求,故没有必要对每一批次产品进行灭菌前微生物污染水平的监控。从控制热原的角度,建议按照药品 GMP灭菌器验证管理,以适当的频次对微生物污染水平进行监测。

灭菌器验证

      与过度杀灭法相比,残存概率法的热能较低,为不降低产品的无菌保证水平,除了需要对灭菌过程本身进行严格的控制以外,还需要通过合理的工艺设计来降低微生物污染,并采用适当的方法对微生物污染水平和耐受性进行监测。
 
1. 降低灭菌前微生物污染的工艺设计
       在生产工艺各环节引入微生物的风险评估基础上,通常考虑采用药液过滤、药液存放时限控制等方法来降低注射剂灭菌前的微生物污染。虽然药液过滤在最终灭菌产品的生产中仅仅作为辅助的控制手段,但是在工艺研究过程中,也应该对滤膜的孔径、材质、使用周期等基本性质进行必要的筛选和验证,并在工艺操作中进行相应的规定。药液在制备、分装过程中易引起微生物繁殖,尤其一些营养型的注射剂,因此应通过必要的考察和验证来确定药液配制至过滤前、以及过滤、灌装后至灭菌前能够放置的最长时限,并相应确定产品的批量和生产周期。
 
2. 灭菌前微生物污染的监测
      灭菌前微生物污染水平监测的取样应覆盖正常生产的整个过程,应基于风险评估选取最有代表性的样品,且要充分考虑到产品从灌装到灭菌前的放置时间。如果灌装需要持续一段时间,通常从每批产品灌装开始、中间及结束时分别取样,也可根据风险评估结果选取合适的取样点进行取样。灭菌前微生物污染水平的监测方法应经过验证,具体操作可参照《中国药典》2020 年版四部通则1105“微生物计数法”和 1106“控制菌检查法”。
 
       对于残存概率法灭菌前微生物污染水平监测中发现有污染菌的产品,应采用合适的方法进行污染菌的耐受性检查。一般来说,生物指示剂的耐受性用 DT 值(耐热参数)来表示。耐受性检查中任何幸存下来或生长的微生物都可以被假定为耐热菌,一般采用定时煮沸法将其与已知的生物指示剂的耐受性加以比较,必要时,可进一步测试耐热污染菌的 DT 值,DT 值的测定可以参考《中国药典》2020  年版四部通则9208“生物指示剂耐受性检查法指导原则”进行,然后根据灭菌的 F0值、污染菌的数量与耐受性对产品的无菌性做出评价。当产品微生物污染水平超过限度时,应对污染菌进行鉴别,调查污染菌的来源并采用相应的纠正措施。




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