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选择湿热灭菌需要考虑5个因素

返回列表 来源: 发布日期: 2021.01.26

          一般而言,需要通过各个方面的研究,使药物尽可能地可以采用湿热灭菌工艺。只有在理论和实践均证明即使采用了各种可行的技术方法之后,药物活性成分依然无法耐受湿热灭菌工艺时,才能选择无菌生产工艺。任何商业上的考虑均不能作为不采用具有最高无菌保证水平的最终灭菌工艺的理由。


1.1 药物活性成分的化学结构特点与稳定性
      通过对药物活性成分的化学结构进行分析,可以初步判断药物活性成分的稳定性,如果其结构中含有一些对热不稳定的化学基团,则提示该药物活性成分的热稳定性可能较差。在此基础之上,还应该通过设计一系列的强制降解试验对药物活性成分的稳定性做进一步研究确认,了解在各种条件下可能发生的降解反应,以便在处方工艺研究中采取针对性的措施,保障产品能够采用湿热灭菌工艺。对于一般降解杂质,不应仅仅因为其含量超过 ICHQ3A、Q3B 指导原则规定的限度,就排除湿热灭菌工艺而不进行论证,如果一般降解杂质确证为代谢产物或其含量水平已经过确认在可接受的范围内,仍推荐采用湿热灭菌工艺。
 
1.2 处方工艺
     在对药物活性成分的化学结构特点与稳定性进行研究的基础上,可以有针对性地进行处方工艺的优化研究。例如采用充氮工艺或在处方中加入适宜的抗氧化剂来减少氧化杂质的产生;选择利于药物活性成分稳定的 pH 值范围、溶剂系统、辅料等;通过灭菌时间和灭菌温度的调整来筛选药物活性成分可以耐受的湿热灭菌工艺条件等。
 
1.3 包装系统
       注射剂包装系统的选择和设计也是可能影响湿热灭菌工艺条件选择和最终无菌保证水平的重要因素。研究中需要结合产品特性、包装系统的相容性、以及灭菌器的灭菌原理等,对包装系统的种类、性状、尺寸进行筛选,保证所选的灭菌工艺条件不会对包装系统的密封性和相容性产生不利的影响,如包装系统的变形、破裂,或者浸出物超过可接受的水平等。应该注意的是,使用热不稳定的包装系统不能作为选择无菌工艺的理由。
 
1.4 注射剂的稳定性研究
       无论使用何种设计方法,都需要进行最终灭菌产品的稳定性研究。考察最终灭菌工艺对产品稳定性影响的指标可包括有关物质、含量、pH 值、颜色以及产品的其它关键质量属性。
 
       灭菌时,微生物的杀灭效果和药物活性成分的降解程度都是温度和时间累积作用的结果。这意味着加热和冷却过程的变化也可能影响微生物的杀灭效果和产品的稳定性。因此,稳定性研究用样品最好选取处于最苛刻灭菌条件下的产品,如可选取在热穿透试验中 F0 最大或灭菌参数值(最高允许灭菌温度和/或最长灭菌时间)最大位置处的灭菌产品进行稳定性考察,以确保产品的质量在有效期内仍能符合要求。
 
1.5 仿制注射剂灭菌工艺的选择
       仿制注射剂选择的灭菌/除菌工艺,应能保证其无菌保证水平不低于参比制剂。如果参比制剂采用了无菌生产工艺,若仿制注射剂对其处方组成合理性、灭菌工艺产生的降解杂质等风险因素进行了全面的论证之后,也应按照灭菌工艺选择的决策树(详见附件 1)进行灭菌工艺的选择。


1.1 药物活性成分的化学结构特点与稳定性
       通过对药物活性成分的化学结构进行分析,可以初步判断药物活性成分的稳定性,如果其结构中含有一些对热不稳定的化学基团,则提示该药物活性成分的热稳定性可能较差。在此基础之上,还应该通过设计一系列的强制降解试验对药物活性成分的稳定性做进一步研究确认,了解在各种条件下可能发生的降解反应,以便在处方工艺研究中采取针对性的措施,保障产品能够采用湿热灭菌工艺。对于一般降解杂质,不应仅仅因为其含量超过 ICHQ3A、Q3B 指导原则规定的限度,就排除湿热灭菌工艺而不进行论证,如果一般降解杂质确证为代谢产物或其含量水平已经过确认在可接受的范围内,仍推荐采用湿热灭菌工艺。
 
1.2 处方工艺
       在对药物活性成分的化学结构特点与稳定性进行研究的基础上,可以有针对性地进行处方工艺的优化研究。例如采用充氮工艺或在处方中加入适宜的抗氧化剂来减少氧化杂质的产生;选择利于药物活性成分稳定的 pH 值范围、溶剂系统、辅料等;通过灭菌时间和灭菌温度的调整来筛选药物活性成分可以耐受的湿热灭菌工艺条件等。
 
1.3 包装系统
       注射剂包装系统的选择和设计也是可能影响湿热灭菌工艺条件选择和最终无菌保证水平的重要因素。研究中需要结合产品特性、包装系统的相容性、以及灭菌器的灭菌原理等,对包装系统的种类、性状、尺寸进行筛选,保证所选的灭菌工艺条件不会对包装系统的密封性和相容性产生不利的影响,如包装系统的变形、破裂,或者浸出物超过可接受的水平等。应该注意的是,使用热不稳定的包装系统不能作为选择无菌工艺的理由。
 
1.4 注射剂的稳定性研究
       无论使用何种设计方法,都需要进行最终灭菌产品的稳定性研究。考察最终灭菌工艺对产品稳定性影响的指标可包括有关物质、含量、pH 值、颜色以及产品的其它关键质量属性。
 
       灭菌时,微生物的杀灭效果和药物活性成分的降解程度都是温度和时间累积作用的结果。这意味着加热和冷却过程的变化也可能影响微生物的杀灭效果和产品的稳定性。因此,稳定性研究用样品最好选取处于最苛刻灭菌条件下的产品,如可选取在热穿透试验中 F0 最大或灭菌参数值(最高允许灭菌温度和/或最长灭菌时间)最大位置处的灭菌产品进行稳定性考察,以确保产品的质量在有效期内仍能符合要求。
 
1.5 仿制注射剂灭菌工艺的选择
       仿制注射剂选择的灭菌/除菌工艺,应能保证其无菌保证水平不低于参比制剂。如果参比制剂采用了无菌生产工艺,若仿制注射剂对其处方组成合理性、灭菌工艺产生的降解杂质等风险因素进行了全面的论证之后,也应按照灭菌工艺选择的决策树(详见附件 1)进行灭菌工艺的选择。


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